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Détective renommé de Scotland Yard d’une quarantaine d’années, il est considéré comme le meilleur professionnel de la police et se trouve ainsi être le rival de Holmes dans de nombreuses enquêtes. Rapide et énergique, il est en revanche très routinier. Il est un peu imbu de lui-même et méprisant à l’égard de Holmes, tout en étant jaloux de ses succès. Indépendant, Sherlock Holmes se refuse de travailler dans la police car il ne s'intéresse qu'aux cas extraordinaires que peu de personnes parviennent à résoudre. C'est donc avec un respect plutôt ironique qu'il collabore avec les autorités et leurs représentants. Lestrade est souvent exaspéré par les méthodes non conventionnelles de Holmes.
Jeu concerné: Sherlock Holmes contre Arsène Lupin